我院慢性肾功能不全患者合理用药情况调查及典(4)
4 讨论
本研究显示,本院肾功能不全患者的合理用药水平亟待提高,为进一步加强肾功能不全患者药物的规范应用,促进合理用药,应做到以下几点:① 应加强医务人员对肾功能不全患者合理用药的知识培训,熟悉各种药物的排泄途径、肾毒性以及是否被血液透析清除等;② 医师应重视肾功能不全患者的临床用药,注意根据患者的肾功能损伤程度、药物代谢途径、药代动力学特点进行药物剂量调整;③ 临床药师应加强肾功能不全患者的审核干预工作,在参考相关权威资料的同时,密切结合具体临床情况,协助医师为患者提供合理的用药方案;④ 对于治疗窗窄且不良反应大的药物,应当及时观察患者对药物的反应,必要时进行血药浓度监测,以判断药物稳态血药浓度是否在要求的治疗窗内,并为下次给药剂量的调整提供参考[19];⑤ 进一步完善本院合理用药管理系统,对肾功能不全患者不合理用药情况及时提出警示或拦截信息,逐步实现用药的全程监控和预警。总之,通过多项举措共同干预,持续为本院肾功能不全患者合理用药保驾护航。
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慢性肾功能不全是由于各种原发性或继发性肾脏 疾病致使肾脏发生进行性损害,从而出现代谢产物潴留、酸碱平衡及水电解质平衡紊乱等一系列症状的临床综合征[1-2]。肾功能受损时,药物的吸收、分布、代谢、排泄及机体对药物的敏感性均可发生改变,从而影响药物浓度、疗效及安全性[3],此时合理用药显得尤为重要。现拟回顾本院2017年1月-2018年6月1023例次慢性肾功能不全患者病历,对其药物使用情况及典型案例进行分析,旨在探讨慢性肾功能不全患者药物应用的特点及其合理性,为临床合理用药提供参考。1 资料与方法1.1 一般资料资料来源于本院2017年1月-2018年6月诊断为慢性肾功能不全的出院患者病例,共计1023例次。其中男性671例次(占65.59%),女性352例次(占34.41%),年龄最小23 岁,最大89 岁 方法借助逸曜合理用药管理系统,以诊断为“慢性肾功能不全”“慢性肾脏病”“CKD”“慢性肾功能衰竭”“尿毒症”等关键词为索引,在医院病案工作站中检索出目标病例,记录患者的性别、年龄、体重、血清肌酐浓度以及用药情况。以药品说明书、《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2015年版)、《马丁代尔药物大典》(原著第37 版)、《新编药物学》(第17 版)、《中国医师药师临床用药指南》(第2 版)、《国家抗微生物治疗指南》(第2 版)、《肾功能不全患者治疗临床药师指导手册》以及相关疾病诊疗指南等对慢性肾功能不全患者的用药合理性进行评价,采用Microsoft Excel 2010 软件计算不合理用药科室、不合理用药类型及药物类别的累计构成比,并分别进行帕累托图绘制分析。临床上用内生肌酐清除率(Ccr)来反应肾小球滤过率(GFR),应用以下公式计算:Ccr(mL·min-1)=[(140-年 龄)×体重(kg)×88.4]/[72×血清肌酐浓度(μmol·L-1)](男),Ccr(女)=Ccr(男)×0.85[4]。2 结果2.1 不合理用药科室构成比及帕累托图1023例慢性肾功能不全患者中,314例存在不合理用药问题,不合理率为30.69%。不合理用药科室分布方面,肾病科不合理用药问题最多,占不合理用药例数的29.30%;肾病科、心血管内科、泌尿外科、呼吸内科、重症医学科不合理用药问题突出,累计构成比在80.57%,占主要因素(见表1及?不合理用药类型构成比及帕累托图不合理用药类型方面,用法用量不适宜所占的比例最大,占32.17%;其次为遴选药物不适宜,占21.97%;溶媒选择不适宜亦占有较大比例(17.83%)。上述3 种类型构成不合理用药的主要因素,应引起临床医师及药师的足够重视(见表2及?不合理药物分类的构成比及帕累托图不合理药物分类方面,抗菌药物、心血管系统用药、中药注射剂、呼吸系统用药构成不合理药物分类的主要因素。由于大多数抗菌药物在体内主要经肾脏排出,且临床应用广泛,故所占比例最大,为35.67%(见表3及图3)。表1 不合理用药科室的构成比及因素类型Tab1 Irrational medication use in different departments注:A 类为0~80%;B 类为80%~90%;C 类为90%~100%。Note:Class A is 0~80%;class B is 80%~90%;class C is 90%~100%.科室(department)因素类型(factor)肾病科 92 29.30 29.30 A心血管内科 47 14.97 44.27泌尿外科 38 12.10 56.37呼吸内科 30 9.55 65.92重症医学科 25 7.96 73.89内分泌科 21 6.69 80.57 B消化内科 17 5.41 85.99老年病科 15 4.78 90.76 C普通外科 11 3.50 94.27血液内科 10 3.18 97.45其他 8 2.55 100.00合计 314 100.00例数(n)构成比(composition ratio)/%累计构成比(cumulative composition ratio)/%图1 不合理用药科室的帕累托图Fig1 Pareto chart of irrational medication department3 典型案例分析3.1 用法用量不适宜3.1.1 药物剂量不适宜 如患者,男性,89 岁,体质量65 kg,以“慢性肾脏病3 期,急性肠炎”为主要诊断入院,入院时查血肌酐105 μmol·L-1,给予左氧氟沙星注射液0.6 g ivgtt qd。左氧氟沙星主要以原形经肾脏排泄,肾功能减退时排泄减少,依据《国家抗微生物治疗指南》(第2 版)[5],可通过减量的方式进行剂量调整:Ccr >50~90 mL·min-1,无需调整剂量;Ccr 在20~50 mL·min-1,调整剂量为正常人剂量的50%;Ccr <20 mL·min-1时,调整剂量为正常人剂量的25%~50%。患者Ccr 为38.83 mL·min-1,建议左氧氟沙星首次剂量0.6 g ivgtt qd,以快速达到有效血药浓度,缩短达到稳态浓度时间,减少药物低浓度时诱导耐药菌的产生[6];次日起改为0.3 g ivgtt 应调整至透析后给药 如患者,女性,68 岁,体质量51 kg,以“慢性肾脏病5 期,泌尿道感染”入院,入院后查血肌酐为489 μmol·L-1,尿培养出超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌,对美罗培南敏感,医师给予注射用美罗培南0.5 g ivgtt qd。患者目前每周3 次规律血液透析中,计算Ccr 为7.73 mL·min-1,由于美罗培南主要经肾脏排泄,肾功能不全的患者需根据肌酐清除率调整给药剂量及给药间隔;且该药分子量相对较小(相对分子质量为383.5 道尔顿)[7],蛋白结合率低,约为2%,容易经过血液透析清除[8],故透析日应备注透析后给药。表2 不合理用药类型的构成比及因素分型Tab2 Composition ratio and factor classification of irrational drug use types注:A 类为0~80%;B 类为80%~90%;C 类为90%~100%。Note:Class A is 0~80%;class B is 80%~90%;class C is 90%~100%.不合理用药类型(types of irrational use of drugs)因素类型(factor type)用法用量不适宜 101 32.17 32.17 A遴选药物不适宜 69 21.97 54.14溶媒选择不适宜 56 17.83 71.97药品剂型或给药 途径不适宜例数(n)构成比(composition ratio)/%累计构成比(cumulative composition ratio)/% 38 12.10 84.08 B联合用药不适宜 24 7.64 91.72 C存在禁忌证用药 17 5.41 97.13其他 9 2.87 100.00合计 314 100.00图2 不合理用药类型的帕累托图Fig2 Pareto chart of irrational drug 透析后应额外追加而未追加 如患者,男性,44 岁,体质量66 kg,以“慢性肾脏病5 期,2 型糖尿病,肺部感染”入院,患者平时规律血液透析,入院后查胸部CT 示右下肺炎症,血肌酐为531 μmol·L-1,计算Ccr 为14.68 mL·min-1,医师给予注射用哌拉西林他唑巴坦2.25 g ivgtt q12 h 治疗肺部感染。《中国医师药师临床用药指南》及药品说明书指出,血液透析患者除医院获得性肺炎的剂量为2.25 g q8 h 外,其他所有适应证的最大剂量为2.25 g q12 h;但是,由于血液透析可清除给药剂量的30%~40%,因此建议血液透析当日每次透析结束后另加本品0.75 遴选药物不适宜如患者,女性,55 岁,体质量50 kg,以“慢性肾脏病5 期,肾性贫血,腹痛:胆囊结石 胆囊积液”入院,患者平时规律腹膜透析,入院时查血肌酐618 μmol·L-1(Ccr 7.08 mL·min-1),给予复方氨基酸注射液(18AA-I)250 mL ivgtt qd。该药属于平衡性氨基酸,所含氨基酸种类较多,而多数氨基酸主要通过肝肾进行代谢和排泄,故这类氨基酸禁用于严重肝肾功能不全的患者。此外,当患者出现慢性肾衰竭时,体内大多数必需氨基酸需要浓度下降,而非必需氨基酸的血药浓度正常或升高[9]。因此,对于此类患者,在选用氨基酸时要求必需氨基酸与非必需氨基酸的比例大于1,如复方氨基酸注射液(9AA)、复方氨基酸注射液(18AAN),可使机体下降的必需氨基酸血药浓度恢复[10]。表3 不合理药物分类的构成比及因素分型Tab3 Composition ratio and factor classification of unreasonable drug categories注:A 类为0~80%;B 类为80%~90%;C 类为90%~100%。Note:Class A is 0~80%;class B is 80%~90%;class C is 90%~100%.因素类型(factor type)抗菌药物 112 35.67 35.67 A心血管系统用药 57 18.15 53.82中药注射剂 41 13.06 66.88呼吸系统用药 31 9.87 76.75内分泌系统 29 9.24 85.99 B消化系统用药 17 5.41 91.40 C血液系统用药 11 3.50 94.90维生素、电解质及营养类药物不合理药物种类(unreasonable drug categories)例数(n)构成比(composition ratio)/%累计构成比(cumulative composition ratio)/% 9 2.87 97.77其他 7 2.23 100.00合计 314 100.00图3 不合理用药分类的帕累托图Fig3 Pareto chart of classification of irrational drug use又如患者,男,35 岁,体质量70 kg,以“原发性高血压3 级(极高危),慢性肾脏病4 期”入院,入院后测血压152/95 mmHg,尿常规示尿蛋白(++),血生化示血肌酐396 μmol·L-1(Ccr 22.83 mL·min-1),给予贝那普利片10 mg po qd 及氢氯噻嗪片12.5 mg po qd 联合降压治疗。依据《高血压合理用药指南》[11],高血压并肾功能不全患者伴大量蛋白尿时,目标血压可控制在130/80 mmHg 以下,且推荐首选ACEI 或ARB类药物,但对于肾功能受损严重者,如血肌酐>265.2 μmol·L-1时宜慎用,因其可导致血肌酐进一步增高以及诱发高钾血症。此时宜选用二氢吡啶类钙通道阻滞剂,该类药物除降压作用外,还具有延缓肾功能恶化的肾脏保护作用。此外,本例患者Ccr <30 mL·min-1,氢氯噻嗪可能难以起效,故可将噻嗪类利尿剂改为袢利尿剂。因此,建议将降压药物调整为二氢吡啶类钙通道阻滞剂,如硝苯地平控释片及呋塞米片联合降压治疗 溶媒选择不适宜如患者,男性,85 岁,体质量57 kg,以“慢性肾脏病5 期,冠心病,慢性心功能不全 心功能Ⅳ级,高血压3 级(很高危)”入院,患者平时规律血液透析,入院后查血肌酐为395 μmol·L-1(Ccr 9.76 mL·min-1),给予呋塞米注射液20 mg 溶于5%葡萄糖注射液250 mL ivgtt qd 治疗肾衰竭引起的水肿性疾病。呋塞米注射液为碱性较高的钠盐注射液,pH 在8.5~9.5;而葡萄糖注射液为酸性溶液,pH 在3.2~5.5,两者不宜配伍,否则析出沉淀,建议将葡萄糖注射液改为氯化钠注射液。 又如患者,男性,76 岁,体质量66 kg,以“慢性肾脏病5 期,肾性贫血”入院,入院后查肌酐为414 μmol·L-1(Ccr 12.55 mL·min-1), 血 红 蛋 白78 g·L-1,血清铁蛋白48 ng·mL-1,转铁蛋白饱和度11%,给予蔗糖铁注射液100 mg 溶于5%葡萄糖注射液100 mL ivgtt biw 治疗缺铁性贫血。说明书明确规定蔗糖铁注射液的溶剂为氯化钠注射液,该药是一种胶体溶液,而胶体中必须有少量电解质的存在,以维持溶液稳定,其正负电荷组成胶粒的双电层结构,使疏水胶粒带一定电荷而达到一定程度的稳定作用[12] 药品剂型或给药途径不适宜如患者,女性,69 岁,体质量65 kg,以“多囊肾,慢性肾脏病4 期”入院,入院后查血肌酐为185 μmol·L-1(Ccr 为25.69 mL·min-1),胸部正位片示两下肺少许慢性炎性病变、陈旧病变心影轻度增大,给予硫酸沙丁胺醇注射液0.4 mg 及盐酸氨溴索注射液30 mg 溶于0.9%氯化钠注射液2 mL 压缩雾化,bid。依据《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》[13],静脉制剂中含有防腐剂,如酚、亚硝酸盐等吸入后可诱发哮喘发作;此外,非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求,从而导致无法通过呼吸道清除,可能在肺部沉积,进而增加肺部感染的发生率,故不推荐静脉制剂替代雾化制剂使用,建议换用硫酸沙丁胺醇雾化溶液等雾化制剂。又如患者,女性,60 岁,体质量60 kg,以“慢性肾脏病5 期,肾性贫血”入院,入院后查血肌酐为420 μmol·L-1(Ccr 为11.77 mL·min-1),给 予 维生素K1注射液30 mg 溶于5%葡萄糖注射液250 mL ivgtt qd。一般情况下,维生素K1注射液宜采用皮下注射或肌内注射,仅对重症患者推荐采用静脉注射。CFDA 病例报告分析显示,95.3%的严重不良反应/事件为静脉途径给药,说明静脉应用该药可能增加严重不良反应发生的风险[14]。究其原因,可能与辅料中的吐温-80 容易引起类过敏反应有关。因此,建议仅在病情严重时采用静脉滴注给药,并严格控制给药速度,不应超过1 联合用药不适宜如患者,男性,67 岁,体质量73 kg,因“右侧第一跖指关节疼痛2 周”为主诉入院,肾功能示尿蛋白(+),血肌酐153 μmol·L-1(Ccr 为42.84 mL·min-1),血尿酸为619 μmol·L-1,入院诊断为痛风性肾病。医师给予碳酸氢钠片1 g po tid 及塞来西布胶囊200 mg po bid 治疗后,患者疼痛症状缓解,后给予别嘌醇片100 mg po tid 抑制尿酸生成。患者既往有高血压病史,自备卡托普利片12.5 mg po tid 控制血压。尽管别嘌醇与ACEI 类药物合用时药代动力学并未发生变化,但研究资料表明,两者联合使用时超敏反应增加,尤其是肾损伤的患者可能发生严重的皮肤损害[15]。建议将卡托普利片换为ARB 类药物氯沙坦钾片口服,氯沙坦钾片不但能降低血压,同时能起到促使尿酸排泄的作用[16] 存在禁忌证用药如患者,男性,71 岁,体质量75 kg,以“慢性肾脏病5 期,高脂血症”入院,患者平时规律血液透析治疗,入院时查血肌酐367 μmol·L-1,总胆固醇7.24 mmol·L-1,三酰甘油2.17 mmol·L-1,给予瑞舒伐他汀钙片(可定)10 mg po qd。该患者肌酐清除率为19.19 mL·min-1,本品说明书明确指出,严重肾功能损害的患者(肌酐清除率<30 mL·min-1)禁用。研究表明,与健康志愿者相比,严重肾功能损害患者的血药浓度增加3 倍,其代谢物的血药浓度增加9 倍,而血液透析患者的稳态血药浓度较健康受试者高约50% 其他如给药频次不当:患者,女性,38 岁,体质量62 kg,以“慢性肾脏病5 期,肾性贫血”入院,入院后查肌酐300 μmol·L-1,血红蛋白59 g·L-1,给予蔗糖铁注射液100 mg 溶于0.9%氯化钠注射液 ivgtt qd 治疗缺铁性贫血。研究表明[17-18],由于蔗糖铁分子量较大,加之铁剂本身对静脉血管刺激性大,如选择的静脉给药部位在短时期内反复多次穿刺容易出现药物渗漏;此外,若两次输注时间间隔过短或超过每周3 次使用时,容易引起静脉炎。建议给药频次不超过每周3 次。4 讨论本研究显示,本院肾功能不全患者的合理用药水平亟待提高,为进一步加强肾功能不全患者药物的规范应用,促进合理用药,应做到以下几点:① 应加强医务人员对肾功能不全患者合理用药的知识培训,熟悉各种药物的排泄途径、肾毒性以及是否被血液透析清除等;② 医师应重视肾功能不全患者的临床用药,注意根据患者的肾功能损伤程度、药物代谢途径、药代动力学特点进行药物剂量调整;③ 临床药师应加强肾功能不全患者的审核干预工作,在参考相关权威资料的同时,密切结合具体临床情况,协助医师为患者提供合理的用药方案;④ 对于治疗窗窄且不良反应大的药物,应当及时观察患者对药物的反应,必要时进行血药浓度监测,以判断药物稳态血药浓度是否在要求的治疗窗内,并为下次给药剂量的调整提供参考[19];⑤ 进一步完善本院合理用药管理系统,对肾功能不全患者不合理用药情况及时提出警示或拦截信息,逐步实现用药的全程监控和预警。总之,通过多项举措共同干预,持续为本院肾功能不全患者合理用药保驾护航。参考文献[1] Re RN.A possible mechanism for the progression of chronic renal disease and congestive heart failure [J].J Am Soc Hypertens,2015,9 (1):54-63.[2] Caldas HC,de Paula Couto TA,Fernandes IM,et effects of mesenchymal stem cell therapy in distinct stages of chronic renal failure [J].Clin Exp Nephrol,2015,19 (5):783-789.[3] 许敏,吴巧稚.肾功能不全患者应用抗菌药物的剂量调整[J].中国医院用药评价与分析,2017,17(2):257-258,262.[4] 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姜玲,史天陆.肾功能不全患者治疗临床药师指导手册[M].北京:人民卫生出版社,2014:52.
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